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该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 李亮/廉哲雄/韩英等：靶向抑制Kupffer细胞自噬，缓解自身免疫性胆管炎 Gut——[25.8] ① 研究背景与设计：本研究针对原发性胆汁性胆管炎（PBC）发病机制，利用单细胞测序、dnTGFβRII小鼠模型及临床样本，探究肝脏巨噬细胞亚群在疾病中的免疫调控作用。② 核心发现与意义：Kupffer细胞自噬增强是导致免疫耐受破坏的关键机制，靶向抑制该过程可有效缓解自身免疫性胆管炎。③ 巨噬细胞表型分析：单细胞转录组数据显示，PBC患者及模型小鼠的Kupffer细胞显著上调炎症及自噬相关通路基因，且自噬水平与疾病进展呈正相关。④ T细胞激活机制：特异性敲除巨噬细胞中自噬关键基因 Atg5，可显著抑制肝脏CD8+ T细胞的过度活化与扩增，减轻胆管损伤。⑤ 分子调控机理：Kupffer细胞的高自噬活性通过降解诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白，减少一氧化氮（NO）生成，从而丧失了对CD8+ T细胞的增殖抑制能力。⑥ 纳米药物干预：开发了一种阳离子脂质辅助纳米颗粒（CLAN）系统，在体内特异性向Kupffer细胞递送 si-Atg5，成功恢复免疫耐受并治疗模型小鼠。 【原文信息】 Autophagy of Kupffer cells modulates CD8+ T cell activation in primary biliary cholangitis 2025-12-10 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-335611 凌琪/张树庚/李浩等：肝癌免疫治疗的双刃剑，不良反应预警肝移植排斥风险 Gut——[25.8] ① 背景与研究设计：本研究开展多中心回顾性队列（n=209）及前瞻性观察研究（n=23），探究免疫相关不良事件（irAEs）对接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的肝癌患者肝移植排斥的预测价值。② 核心发现与结论：研究确立了 irAEs 是肝移植后同种异体移植物排斥的最强独立预测因子（OR=9.17），其风险预测效能显著优于供体年龄等传统临床指标。③ 风险模型构建：整合 irAEs、受体年龄免疫机制解析：前瞻性分析显示 irAEs 患者外周血 CD8+ T 细胞及 IFN-α 显著升高，转录组揭示 CD274 下调及 CD40LG 上调，提示全身性免疫过度激活机制。⑤ 临床指导意义：irAEs 可作为预测移植排斥的新型生物标志物，建议对发生 irAEs 的患者延长 ICIs 洗脱期并加强围手术期免疫监测以改善预后。 【原文信息】 Immune-related adverse events are a potent predictor of post-transplant rejection in HCC: a multicentre retrospective cohort study 2025-11-04 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-336719 刘梅/雷宇等：A20降解KEAP1，阻断铁死亡，逆转自身免疫性肝炎 Gut——[25.8] ① 研究背景与设计：鉴于泛素编辑酶A20的基因致病变异与自身免疫性肝炎（AIH）密切相关但肝内机制不明，本研究利用患者样本及肝细胞特异性A20敲除/过表达小鼠模型，探究其对肝细胞铁死亡及免疫炎症的调控作用。② 核心发现：A20通过泛素化降解KEAP1以激活NRF2通路，从而抑制肝细胞铁死亡并缓解AIH，A20是治疗AIH的潜在新靶点。③ A20表达与功能：A20在AIH患者及模型肝脏中表达显著下调，其特异性缺失会加剧肝脏炎症、纤维化及铁死亡，而过表达则能显著逆转上述病理进程。④ 分子机制解析：A20通过C末端锌指结构域识别KEAP1的K108位点并介导其K48链泛素化降解，进而促进NRF2核转位及抗氧化基因（GPX4、FTH1）的表达 。⑤ 药理与临床验证：药物AdipoRon通过诱导A20有效缓解小鼠肝损伤；临床样本证实A20与KEAP1蛋白水平负相关，验证了该信号轴在人体中的保守性。⑥ 转化医学价值：本研究定义的A20-KEAP1-NRF2信号轴揭示了AIH铁死亡的新机制，为开发靶向该通路的免疫调节策略提供了坚实的理论依据。 【原文信息】 A20-mediated KEAP1 ubiquitination orchestrates hepatocyte ferroptosis to ameliorate autoimmune hepatitis 2025-11-04 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-336363 胡少华/龚薇/来建波/斯科等：肠道菌群移植重塑大脑回路，揭示双相抑郁发病新机制 Molecular Psychiatry——[10.1] ① 研究背景与设计：通过粪菌移植（FMT）构建双相抑郁（BD）小鼠模型，结合转录组学与病毒示踪技术，探究肠道菌群对内侧前额叶皮层（mPFC）神经可塑性的影响。② 核心发现与意义：BD患者肠道菌群通过削弱腹侧被盖区（VTA）-mPFC回路连接及多巴胺传输，诱导抑郁样行为，揭示了微生物-肠-脑轴在BD发病中的突触机制。③ 微观结构改变：BD小鼠mPFC中“突触后翻译”通路下调，且锥体神经元树突棘密度显著降低，提示长时程突触可塑性受抑。④ VTA-mPF回路缺陷：逆行跨单突触示踪显示VTA至mPFC的谷氨酸神经元的输入显著减少，且光纤记录证实mPFC的多巴胺响应能力衰减。⑤ 菌群特征分析：BD小鼠肠道中Alistipes、Klebsiella等促炎菌属丰度显著升高且与患者特征重叠，这些菌群变化与脑部病理密切相关。⑥ 药物验证效度：锂盐治疗显著改善BD小鼠抑郁样行为而氟西汀无效，验证了该模型在药理学上模拟临床双相抑郁的特异性。 【原文信息】 Gut microbiota modulates synaptic plasticity, connectivity, and dopamine transmission in the VTA-mPFC pathway in bipolar depression 2025-12-11 , doi: 10.1038/s41380-025-03398-y 闫福华/高千/沈瀚等：牙周炎菌群如何通过口-肠轴恶化肠道炎症？ Microbiome——[12.7] ① 口-肠轴机制探究：本研究利用牙周炎唾液微生物群（PSM）灌胃及DSS诱导结肠炎小鼠模型，结合抗生素清除与粪菌移植实验，解析口腔菌群对肠道炎症的调控作用。② 核心发现：PSM通过重塑肠道菌群加剧结肠炎病理，巨噬细胞源性CXCL3是介导该过程的关键分子。③ 肠道菌群失调机制：PSM移植导致肠道内肠杆菌科（如大肠杆菌）富集及LPS水平升高，进而激活巨噬细胞TLR4通路并上调Cxcl3表达。④ 免疫极化与趋化作用：高表达的CXCL3不仅趋化中性粒细胞，还诱导巨噬细胞向M2b亚型极化，通过CXCL3-中性粒细胞轴进一步恶化肠道屏障损伤。⑤ 益生菌干预策略：应用益生菌鼠李糖乳杆菌GG显著改善了肠道菌群构成并抑制Cxcl3表达，有效缓解了PSM诱导的结肠炎加重。 【原文信息】 Periodontitis salivary microbiota exacerbates colitis by CXCL3 derived from gut microbiota-induced macrophages 2025-12-10 , doi: 10.1186/s40168-025-02218-3 仝晶晶/王志华等Science子刊：一种高活性STAT3剪接变体如何加剧肠炎促肠癌？ Science Translational Medicine——[14.6] ① 研究背景与模型：本研究结合临床样本与基因编辑小鼠模型，探究 STAT3 基因隐蔽剪接位点在肠道炎症及肿瘤发生中的调控机制。② 核心发现与突破：首次发现缺失 S701 位点的 STAT3_AS701 异构体因丧失磷酸化介导的“分子刹车”机制，导致过度激活并驱动结直肠癌。③ 剪接变体特征：STAT3 存在保留或缺失 Ser701 的两种异构体，其中 AS701 型在结直肠癌组织中显著富集且 Y705 磷酸化水平极高。④ 分子调控机制：mTORC1 激酶磷酸化 S701 位点形成空间位阻以阻碍 JAK1/2 结合，而磷酸酶 PP2A 通过去磷酸化释放此抑制作用。⑤ 动物模型验证：构建的 Stat3 S701 缺失小鼠对 DSS 诱导的结肠炎及 AOM/DSS 诱导的肿瘤更敏感，且伴随 IL-6 等炎症因子升高。⑥ 临床病理关联：结直肠癌患者肿瘤组织中 STAT3_AS701 的高丰度与 TNM 病理分期呈正相关，且与肿瘤内免疫细胞浸润增强有关。⑦ 转化医学启示：PP2A 抑制剂疗法仅对含 S701 的野生型有效，提示基于 STAT3 异构体比率的精准分型对炎症性肠病和结直肠癌治疗至关重要。 【原文信息】 A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice 2025-12-10 , doi: 10.1126/scitranslmed.adu8484 边黎明/赵鹏超/李永等Science子刊：新型"液体创可贴"，让口服生物药长效护肠缓解IBD Science Advances——[12.5] ① 研究背景与设计：本研究针对口服生物药易降解且滞留短的难题，利用多齿氢键驱动技术构建了流体微凝胶集合体（FMGA），用于炎症性肠病（IBD）治疗。② 核心突破与意义：FMGA不仅具备独特的“不混溶流体”特性，能在肠道表面形成长效（>48小时）物理粘附涂层，更建立了生物大分子口服递送的通用平台。③ 微凝胶组装机制：利用单宁酸修饰的聚乙烯亚胺壳层与明胶核之间的氢键作用，诱导核-壳微凝胶发生宏观相分离，形成含水量77%且具有流动性的凝聚物。④ 药物负载与保护：FMGA通过微凝胶间隙高效装载外泌体（EXO）和TNFα单抗（包封率达73%），有效抵御胃蛋白酶及肠道pH剧变，维持药物活性。⑤ 动物模型疗效：在DSS诱导小鼠及乙酸诱导比格犬结肠炎模型中，口服FMGA-EXO显著降低疾病活动指数，下调 Il6、Tnf 等促炎基因表达。⑥ 肠道菌群调控：测序分析证实该疗法有效重塑肠道微生态，显著增加了乳杆菌属等有益菌丰度，同时抑制有害菌定植。⑦ 安全性与前景：该系统表现出优异的生物相容性，未引发全身免疫反应或肝肾毒性，为易失活生物制剂的口服治疗提供了具有转化潜力的新策略。 【原文信息】 Fluidic microgel assemblies with enhanced oral delivery of biologics alleviate colonic inflammation in murine and canine models 2025-12-10 , doi: 10.1126/sciadv.adv6994 NC：患者类器官揭示，调节上皮脂质代谢或可治疗儿童结肠炎 Nature Communications——[15.7] ① 研究背景与模型：本研究利用儿童活动期、静止期溃疡性结肠炎（UC）及非炎症性肠病对照的活检组织构建结肠类器官，旨在解析上皮代谢功能障碍机制。② 核心发现与意义：揭示了活动期UC上皮存在由PPAR-α驱动的脂质代谢紊乱及高代谢状态，证明抑制该通路可改善上皮分化并减轻炎症。③ 分化受损与高代谢：活动期UC类器官分化受阻（WFDC2、MUC2 表达显著降低），且呈现基础耗氧量升高和线粒体解耦联增强的病理表型。④ 脂质堆积机制：转录组与代谢组分析显示，PPAR-α通路过度激活导致细胞内脂质积聚，进而驱动线粒体活性氧产生及趋化因子（如CXCL1）分泌。⑤ 药理学干预验证：PPAR-α抑制剂（GW6471）能显著减少脂质堆积，促使代谢向葡萄糖利用转变，并恢复正常的上皮分化基因表达。⑥ 临床转化启示：确立了脂质相关的代谢功能障碍是儿童UC的关键病理特征，提示靶向PPAR-α是促进黏膜愈合的潜在非免疫治疗策略。 【原文信息】 Patient-derived colon epithelial organoids reveal lipid-related metabolic dysfunction in pediatric ulcerative colitis 2025-12-10 , doi: 10.1038/s41467-025-65988-2 Nature子刊：挽救癌症免疫治疗疗效，从抗生素精细化管理与菌群干预开始（观点） Nature Cancer——[28.5] ① 核心观点概述：本综述探讨了抗生素引起的肠道菌群失衡如何削弱癌症免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效，并提出了临床管理与干预策略。② 临床证据确凿：荟萃分析显示抗生素使用与ICIs患者总生存期缩短显著相关（风险比1.71），这种负面影响特异性存在于免疫治疗中，而在化疗或靶向治疗中未观察到。③ 耐药机制解析：广谱抗生素导致有益菌（如 Ruminococcus）减少和致病菌（如 Enterocloster）增殖，抑制回肠上皮MAdCAM-1表达，促使免疫抑制性Treg细胞迁移至肿瘤微环境。④ 诊断监测工具：开发了如TOPOSCORE（基于21种细菌的qPCR评分）及血清sMAdCAM-1水平检测等新型工具，用于评估菌群失衡风险并指导ICIs的治疗时机。⑤ 前沿干预手段：正探索抗生素吸附剂（DAV132）、微生物组保护性抗生素（lolamicin）及粪菌移植（FMT）等策略，同时临床数据警示在ICIs治疗期间应避免使用非监管的益生菌。⑥ 临床管理建议：肿瘤学实践应实施严格的抗生素管理（确诊细菌感染、选窄谱、短疗程），将微生物组保护整合到精准肿瘤治疗的标准流程中。 【原文信息】 Antibiotic-related dysbiosis in cancer immunotherapy: from preclinical insights to practice-changing evidence 2025-12-10 , doi: 10.1038/s43018-025-01055-5 Nature Reviews：胆管癌2026国际共识，指路诊疗新标准 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[51] ① 共识声明概述：国际专家组通过德尔菲法制定了关于胆管癌（CCA）的最新共识，全面覆盖了从流行病学、分子生物学特征到临床诊疗管理的现状与未来优先事项。② 全球流行病学趋势：尽管传统上被视为罕见癌，但CCA的全球发病率与死亡率正持续上升，且新的ICD-11编码系统被推荐用于更准确地纠正以往因分类不清导致的数据低估问题。③ 解剖与分子异质性：新分类法明确区分了肝内、肝门部及远端胆管癌，这些亚型具有高度异质性，其中肝内亚型常携带IDH1突变或FGFR2融合等特异性驱动基因。④ 诊断与分期挑战：由于早期症状隐匿，确诊时多为晚期，目前临床极度缺乏高敏感性的早期筛查手段，CA19-9等生物标志物仅在预后评估中具有独立价值。⑤ 一线免疫联合疗法：针对晚期患者，吉西他滨联合顺铂及免疫检查点抑制剂已被确立为一线标准治疗方案，而FOLFOX方案则被推荐用于二线治疗。⑥ 精准医疗靶向药物：分子图谱分析对于指导治疗至关重要，针对FGFR2融合、IDH1突变、BRAF突变及HER2过表达等靶点的药物已展现出显著疗效并获批应用。⑦ 肿瘤微环境特征：CCA具有高度促纤维增生的基质特征，癌症相关成纤维细胞与免疫细胞相互作用形成免疫抑制微环境，是未来免疫治疗突破的关键研究领域。⑧ 未来研究优先事项：专家组呼吁开展包括液体活检验证、类器官模型构建及多国多中心临床试验在内的合作研究，以解决药物可及性差异并改善患者预后。 【原文信息】 Cholangiocarcinoma 2026: status quo, unmet needs and priorities 2025-12-10 , doi: 10.1038/s41575-025-01153-w
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